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大连化物所揭示肝癌脂代谢异常的关键分子机制

撰稿: 大连化学物理研究所 发布时间:2022-05-05

  近日,中国科学院大连化学物理研究所生物分子功能与机制研究组研究员朴海龙团队与生物分子高分辨分离分析及代谢组学研究组研究员许国旺团队,以及大连医科大学附属第一医院教授谭广团队合作,在前期对蛋白质泛素化及去泛素化相互作用的研究基础上(Oncogene,2020;iScience,2019),进一步发现了去泛素化酶USP22可调控肝癌脂代谢的合成过程,并揭示了USP22可通过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)促进肝癌脂肪酸合成的新机制,为靶向肝癌脂质合成途径的药物开发提供了新思路。

  代谢重编程是癌症的重要特征。脂肪酸从头合成增强是癌细胞中常见的代谢紊乱方式,正常细胞主要是通过外源来摄取和获取脂质的,而癌症细胞则更依赖脂肪酸从头合成维持脂质稳态,以此来满足自身增殖和生长的需求。因此,明确靶向癌症细胞脂肪酸合成过程是治疗肝癌的重要方法之一。

大连化物所揭示肝癌脂代谢异常的关键分子机制

  本工作中,研究人员首先通过分析肝癌病理组织中USP家族蛋白的表达情况,并结合代谢组学发现了去泛素化酶USP22与肝癌脂质合成具有显著的相关性;后续通过对细胞分子生物学实验和代谢物的分析,进一步佐证了PPARγ是USP22参与肝癌脂质代谢的重要底物分子。PPARγ是一种配体激活的转录因子,能够激活脂肪酸合成关键酶ACC、ACLY、FASN等的表达,进而促进脂质生成。但是,目前对其调控机制的研究并不完善。研究人员通过生物化学实验证实了USP22可以通过切除PPARγ多个赖氨酸位点的K48泛素链来稳定其表达,稳定表达的PPARγ会进一步激活其靶基因ACC、ACLY的表达,最终促进了脂肪酸从头合成并导致了肝癌的发生。此外,研究团队通过对小鼠模型的研究证实了干扰USP22-PPARγ-ACC/ACLY的信号传导途径除了会抑制脂质合成,还会显著抑制裸鼠瘤的生长。临床组织中USP22与PPARγ、ACC、ACLY的表达都具有显著的正相关性,USP22高表达的肝癌病人预后较差。该工作为靶向肝癌脂肪酸合成的治疗提供了新的科学依据。

  相关研究成果以“USP22 Regulates Lipidome Accumulation by Stabilizing PPARγ in Hepatocellular Carcinoma”为题,于近日发表在《自然—通讯》(Nature Communications)上。该工作的共同第一作者是大连化物所博士后宁振、助理研究员刘晓龙和博士毕业生郭新和卢畅。上述工作得到了国家自然科学基金、辽宁省兴辽人才计划、大连化物所创新基金、博士后基金、中科院青促会基金等项目的资助。

  文章链接: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29846-9